成人流行性感冒抗病毒治疗专家共识
流行性感冒（以下简称流感）是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，甲型和乙型流感病毒每年呈季节性流行。流感多为自限性，但是对于老年人、年幼儿童、孕产妇、肥胖者和有慢性基础疾病等高危人群，可发生重症流感，少数病例进展快，发生急性呼吸窘迫综合征、急性坏死性脑病或多器官功能不全等，病情严重者甚至导致死亡。
早诊早治对加强流感医疗救治工作、降低重症发生率和病死率、减少疾病进一步传播有着重要作用。做好早诊早治工作，要求临床医师掌握流感的流行特点、早期正确识别流感患者、及时选择合适的病原学诊断技术、进行规范的抗病毒治疗和必要的暴露前及暴露后预防。为进一步规范和提高临床医师的上述能力，成人流行性感冒抗病毒治疗共识专家组组织多学科专家，结合国内外研究成果编写本共识。
采用WHO推出的评估、制订与评价系统（GRADE）循证医学证据质量和推荐强度分级标准，指导证据质量，确定推荐等级，见表1。流感在温带地区表现为每年冬春季的季节性流行和高发。热带地区尤其在亚洲，流感的季节性呈高度多样化，既有半年或全年周期性流行，也有全年循环。2013年，一项针对我国不同区域流感季节性的研究显示，我国甲型流感呈多样化的空间模式和季节性特征：北方省份呈冬季流行模式，部分南方省份每年4~ 6月份呈现单一年度高峰；两者之间的中纬度地区，呈现每年1~ 2月份和6~ 8月份的双周期高峰。一项对我国2005年至2016年乙型流感流行特征进行系统分析的研究发现，乙型流感的流行强度低于甲型流感，乙型流感的2个谱系（Yamagata系和Victoria系）交替占优势，以冬春季流行为主。新发传染病大流行期间，流感的季节性会被公共卫生干预措施和可能的病原体之间的竞争打断。新型冠状病毒肺炎疫情发生后，2020年春季全球流感活动迅速下降，维持较低水平。至2021年底，我国及部分国家出现了秋冬流感高发季，而2022年夏季，我国南方省份出现了流感流行高峰，提示流感防控形式不容乐观。全球范围流感流行情况可在WHO （https：// www．who．int/teams/global-influenza-programme/surve illance-and-monitoring/influenza-updates）查询，我国流感流行情况可在中国国家流感中心（https ：//ivdc．chinacdc．cn/cnic）查询。①全人群：据WHO估计，流感每年在全球可导致300万~500万例重症病例和29万~65万例呼吸道疾病相关死亡病例[7]。全人群对流感普遍易感，儿童罹患率高于成年人。一项对全球32项流感疫苗接种随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的荟萃分析中，未接种疫苗人群的流感罹患率统计显示，儿童（年龄<18岁）有症状流感罹患率为12. 7% （95%CI 8.5%~18. 6%），成年人为4.4% （95 %CI 3.0%~6.3%），年龄≥65岁老年人为7.2%（95 %CI 4.3%~12.0%）；儿童感染率（包括隐性感染）为22. 5 % （95%CI 9.0%~46.0%），成年人为10. 7% （95%CI 4.5%~23.2%），老年人为8.8% （95%CI 7.0%~10.8%）。2019年一项研究显示，2010年、2011年、2014年至2015年流感季，全国平均每年有8.8万（95%CI 8.4万~9.2万）例流感相关呼吸系统疾病超额死亡病例；年龄≥60岁老年人的流感相关超额死亡数占全人群的80%，其超额病死率显著高于年龄<60岁人群[（38. 5比1. 5）/ 10万人年]。慢性病患者：与同龄健康成年人相比，慢性基础疾病患者感染流感病毒后，更易出现严重疾病或死亡，其流感相关住院率和超额病死率更高。一项基于全球流感住院监测网络分析的研究发现，2013年至2014年北半球流感季，40%的流感相关住院病例患有慢性基础疾病。孕妇：流感对孕妇的健康危害严重。针对33项研究中36 498例实验室确诊流感育龄女性门诊或住院病例个案的荟萃分析发现，孕妇住院风险是非孕妇的6. 8倍（95 %CI 6. 02倍~7. 68倍）。儿童：儿童流感罹患率高。2017年至2018年流感流行季，北京市流感感染率和发病率研究提示，0~ 4岁组和5~ 14岁组发病率最高，分别为33. 0% （95%CI 26. 4%~43. 1%）和21. 7% （95%CI 17. 4%~ 28. 4%）。学龄儿童是学校、家庭和社区的流感重点传播者中发挥重要的作用，流感流行可导致大量学龄儿童缺课和父母缺勤。老年人：老年人罹患流感后易出现严重并发症，死亡风险较高。一项关于全球流感超额病死率的模型研究表明，65岁以下人群中流感相关呼吸道超额病死率为（0.1~6.4）/10万，65~ 74岁人群超额病死率为（2. 9~ 44）/10万，75岁以上人群为（17. 9~ 223. 5）/10万[7]。医务人员：医护人员感染流感病毒的风险高于普通人群。针对1957年至2009年全球29项研究的荟萃分析显示，未接种流感疫苗的医务人员每季节确诊的平均流感发病率为18. 7% （95%CI 15. 8%~22. 1%），是健康成年人的3. 4倍（95%CI 1.2倍~ 5.7倍）。流感还可导致沉重的直接和间接经济负担，患者的健康效用显著下降。2019年一项中国流感经济负担系统综述显示，我国流感门诊病例总经济负担为464~ 1 320元/人，流感住院病例总经济负担为9 832~ 25 768元/人。超过60%的流感门诊和住院病例在发病期间有疼痛、不适和焦虑、沮丧；门诊病例的健康生命质量值介于0.50~0.70之间，住院病例仅为0.23~0.62。要做好流感的早期识别和诊断，除了掌握流感常见的临床表现外，更应深入了解特殊人群的临床表现。同时掌握流感常用的病原学诊断技术，及时送检合适的标本进行检测。推荐意见1：
在流感流行季，对重症或有重症流感高危因素的"流感样病例"或临床怀疑流感特殊临床表现的患者，应留取鼻咽拭子或口咽拭子进行病原学检测，以明确诊断。但要注意的是，应尽早给予抗流感病毒药物治疗，不必等病原学结果（中等证据，强推荐）。我国流感样病例的定义为发热（腋温≥38 ℃），伴咳嗽或咽痛，缺乏实验室确定诊断为某种疾病的依据。所有呼吸道病毒都会导致类似的症状和体征，从而降低流感病例定义的诊断效力。只有临床症状的流感诊断可能导致误诊和随后的不当治疗。因此，单凭临床表现可能无法区分流感。然而，在流感季节，将出现发热的流感样症状患者作为可能感染流感病毒的患者进行评估和治疗是合理的。在流感流行期间，流感样病例的定义（美国CDC和WHO）用于诊断流感，具有中高阳性似然比（positive likelihood ratio，LR ＋），分别为3. 8~ 6. 8和4. 5~ 10. 7。在非流行期间，流感诊断的LR＋中等偏高，分别为3.3~3.8和3.9~4.6。流感样病例的定义可用于早期识别流感病例，规范抗病毒药物的应用，也可减少不必要的抗菌药物使用。除掌握流感样病例定义外，还需特别重视流感在特殊人群中的临床表现，避免误诊、误治。常见的特殊人群流感临床表现如下。老年人的临床表现可能不典型，与其他年龄组相比无发热或发热不明显，但通常下呼吸道症状明显，包括咳嗽、咳痰、气喘和胸痛。老年患者的主诉也可能不太典型，如厌食和精神状态改变，潜在慢性阻塞性肺疾病或充血性心力衰竭患者的基础疾病加重，如呼吸状态恶化。老年人的肺外和其他并发症包括心血管功能障碍、肌肉骨骼萎缩、神经退行性变和既往疾病恶化等。流感会引起炎症状态，从而在急性感染后的最初几周内引发心肌梗死或卒中。75岁以上的老年患者因流感相关并发症住院的平均时间比50~ 64岁的患者长2 d左右。老年人感染流感病毒后最常见的并发症是继发性细菌感染，常见的病原体主要为金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌和流感嗜血杆菌，偶见其他革兰阴性杆菌。免疫功能低下者，如接受移植、化学治疗或生物和非生物疗法的患者，出现流感并发症的风险更高，流感病毒转阴时间延长，下呼吸道感染发生率增加。在免疫功能受损的人群中，流感可进展为下呼吸道感染，也可能出现横纹肌溶解和心肌炎等。此外，免疫功能受损患者更易继发细菌感染。接受实体器官移植的流感患者最常见的呼吸道症状为咳嗽（85%）和鼻炎（45%），近40%的患者没有发热，非呼吸道症状也较为常见，30%为肌痛和头痛，40%为胃肠道症状。可有肺外并发症，如心肌炎、肌炎或中枢神经系统受累。造血干细胞移植患者感染流感的症状包括咳嗽（89%）、发热（64. 9%）、咽痛（29. 7%）、呼吸困难（29. 7%）和肌痛（21. 6%）。与移植早期组相比，移植后超过1年的患者在感染流感病毒后更可能出现发热、咽痛和肌痛。感染HIV的成年患者的临床表现与未感染HIV成人患者类似，包括咳嗽（84%~91%）、发热（44%~100%）、肌痛（27%~80%）、咽痛（27%~ 64%）、流涕（8%~63% ）、呼吸困难（9%~62%）、胃肠道症状（9%~48%）和头痛（0~ 39%）。但发热和呼吸道症状需要与其他感染性疾病相鉴别，如细菌性肺炎、肺孢子菌肺炎和肺结核。妊娠期女性发生流感的临床表现与普通患者相似，但流感相关肺炎易加重，早产及胎儿死亡风险增加。其特征表现是突然出现发热、头痛、肌痛等不适，伴有咳嗽、咽痛和流涕。当累及中枢神经系统时，可出现脑病、脑膜炎、脑炎和吉兰-巴雷综合征。妊娠期女性通常出现一定的生理和免疫变化，包括潮气量和肺活量减少、耗氧量和心输出量增加；诱导辅助性T细胞介导的1型免疫，从而损伤母体对感染的反应，使孕妇处于并发症和住院的高风险中。妊娠早期母亲感染流感病毒后其胎儿先天畸形风险增加，包括神经管缺陷、脑积水、先天性心脏缺陷、主动脉瓣闭锁/狭窄、室间隔缺损、唇裂、消化系统和肢体缺陷。5岁以下儿童是流感的高发人群，也是易发展为重症病例的高危人群。流感的临床症状因年龄不同而各具特点，大多以高热、咳嗽等呼吸道症状起病，部分可伴有呕吐、肌肉酸痛，多数症状在3~ 7 d可缓解。患儿首发症状以发热、咳嗽常见，且以高热为主。重症患儿出现喘息症状较轻症显著增多，有基础疾病、有喘息症状的患儿更易进展为重症流感，需要加强对此类患儿病情观察，以防延误治疗时机。流感可导致多系统并发症，尤其是肺部感染及流感相关脑病，及时给予抗流感病毒药物能提高重症流感患儿的救治成功率。推荐意见2：
在具备核酸检测能力的医疗机构，建议送检鼻咽拭子或口咽拭子检测流感病毒核酸。在不具备核酸检测能力的医疗机构，可选择送检鼻咽拭子或口咽拭子检测流感病毒抗原。在流感流行季，抗原检测结果阳性，支持诊断，但阴性结果不能排除流感病毒感染。在流感低发时期，需警惕流感抗原检测结果假阳性的可能（中等证据，强推荐）。在病原学检测技术上，首选核酸检测，条件不允许时，可进行抗原检测。核酸扩增检测（nucleic acid amplification test，NAAT）的灵敏度明显高于抗原检测。一项系统评价和荟萃分析纳入了162项研究，其中包括130项对流感快速诊断试验（rapid influenza diagnostic test，RIDT）、19项对数字化免疫分析方法（digital immunoassay，DIA）和13项对快速NAAT的评价，结果显示，RIDT诊断甲型流感的灵敏度为54.4% （95%CI 48.9%~59.8%），DIA为80.0% （95%CI 73.4%~85.6%），快速NAAT为91.6% （95%CI 84．%~95.9%）；RIDT诊断乙型流感的灵敏度为53.2% （95%CI 41.7%~64.4%），DIA为76.8% （95% CI 65.4%~85.4%），快速NAAT为95.4% （95%CI 87.3%~98.7%），特异度均>98%。另一项纳入118项研究的系统评价和荟萃分析评价快速抗原检测（rapid antigen test，RAT）在流感中的诊断价值，灵敏度为69. 0% （95% CI 64.0%~74.0%），特异度为97.0% （95%CI 96.0%~98.0%），亚组分析显示，RAT在儿童中的灵敏度为74.0% （95%CI 63.0%~82.0%），高于成人的65.0% （95%CI 47.0%~79.0%；在儿童和成人中的特异度分别为98.0% （95%CI 96.0%~99.0%）和96.0% （95%CI 92.0%~98.0%），两者无显著差别。需要注意的是，目前的抗原检测技术对禽流感灵敏度低，阴性结果不能排除诊断，不建议使用。推荐意见3：
推荐采用快速序贯器官衰竭（qSOFA）评分对可疑、临床诊断或确诊流感患者进行首诊的病情评估。0~ 1分可考虑在门诊或普通病房治疗，≥2分应考虑收入ICU治疗（中等证据，强推荐）。对所有疑似或确诊流感患者，在首诊时都应进行详细病情评估，判断病情严重程度和预后，从而进行合理的收治，降低重症发生率和病死率。通过对性别、年龄、体重指数、是否怀孕、基础疾病、症状、体征、生命体征、实验室和影像学检查结果的评估，判断是否发生并发症，识别出单纯性流感患者和有并发症的流感患者；同时，根据年龄、基础疾病、体重指数等信息，区分有无重症高危因素。无重症高危因素的单纯性流感患者建议门诊治疗。有重症高危因素和并发症的疑似或确诊流感患者需根据病程及临床表现，根据病情严重程度，进行合理收容和诊治。qSOFA评分已被证实能够较好地预测脓毒症的病死率，而肺炎风险CURB-65（CURB-65）评分和肺炎严重指数（pneumonia severity index，PSI）评分则不能较好地预测重症流感的发生率。一项纳入441例流感患者（238例甲型流感患者和203例乙型流感患者）的研究比较3种评分在流感30 d病死率中的预测价值，结果示qSOFA评分（≥2分）较PSI（≥90分）和CURB-65（≥2分）评分预测流感30 d病死率的准确性更高。另一项回顾性研究也显示，qSOFA评分（≥2分）预测老年（≥65岁）流感患者30 d病死率具有较高的准确性。因此，考虑3种常用评分的准确性和临床医师应用便捷性因素，推荐qSOFA评分用于流感病情严重程度的评估，指导患者的收容和诊治。具体流程见图1。
推荐意见4：
发病48 h内进行抗病毒治疗可减少并发症，降低病死率，缩短住院时间；发病时间超过48 h的重症患者依然可从抗病毒治疗中获益。
为减少并发症和严重疾病的发生风险，建议对具有以下情况之一的疑似或确诊流感患者立即启动抗病毒治疗，不论是否接种过流感疫苗：
①因流感需要住院的患者，不论住院前的发病时间长短（中等证据，强推荐）；
②有流感重症高危因素的就诊患者，不论就诊前发病时间长短（中等证据，强推荐）；
③门急诊就诊、病情严重的患者，不论发病时间长短（中等证据，强推荐）；
④非重症且无重症流感高危因素的患者，应充分评估风险和收益，考虑是否给予抗病毒治疗（中等证据，强推荐）。关于流感抗病毒治疗的RCT研究多在2009年以前，研究对象为单纯性流感患者，研究结果显示，对于无重症高危因素的成人单纯性流感患者，在发病2 d内应用抗病毒治疗，其发热时间减少1 ~ 2 d，越早进行抗病毒治疗效果越好，发病6 h内应用，症状持续时间减少4 d。两项荟萃分析总结了相关RCT研究的结果，发现单纯性流感患者早期应用抗病毒治疗能够缩短症状持续时间和降低住院率。针对流感重症高风险患者的RCT研究结果显示，在发病2 d内应用抗病毒治疗，能够缩短症状持续时间，缩短病毒排毒时间，减少流感并发症发生率。一项荟萃分析结果显示，流感重症高风险患者抗病毒治疗能够减少住院的发生。一项系统综述和2项荟萃分析对于流感住院患者的观察性研究进行了分析，结果显示，早期抗病毒治疗（发病2 d内）与延迟抗病毒治疗（发病2 d后）和不应用抗病毒药物比较，能够使住院的流感患者生存获益。有研究显示，不仅在发病2 d内早期启动抗病毒治疗可以使流感患者获益，而且在发病4~ 5 d，甚至7 d内，启动抗病毒治疗仍能获益。处于恢复过程中的流感患者不应启动抗病毒治疗。启动抗病毒治疗的决定应基于对抗流感治疗的潜在获益与风险的评估。在决定启动抗病毒治疗时，应考虑有增加抗病毒药物耐药性的风险。过度使用抗病毒药物可能会促进流感病毒耐药性的进一步发展，从而导致这些药物失效。在流感流行季应谨慎评估病原学检测结果，流感RAT呈阴性但疑似流感患者有抗病毒治疗应用指征时，应启动抗病毒治疗，因为RAT的灵敏度通常较低。即使是灵敏度更高的反转录聚合酶链反应（RT-PCR），也可能由于临床标本采集不当或较差，或采集后和检测前标本处理不当导致假阴性结果[78]。对于有抗病毒治疗应用指征的疑似流感患者，应启动抗病毒治疗，并重新留取呼吸道标本进行检测。
具有抗流感病毒活性的药物是治疗及控制流感的重要手段。根据作用机制，目前的抗病毒药物主要可分为病毒RNA聚合酶抑制剂、神经氨酸酶抑制剂（neuraminidase inhibitors，NAI）、血细胞凝聚素（hemagglutinin，HA）抑制剂、M2离子通道阻滞剂等。现将我国目前已批准的主要抗流感病毒药物介绍如下。流感病毒表面有2个重要的糖蛋白：血细胞凝聚素HA和神经氨酸酶（neuraminidase，NA）。HA与细胞表面的α2，3或α2，6唾液酸受体结合感染细胞。NA切割新组装的病毒颗粒和细胞表面的唾液酸受体的连接，释放病毒颗粒，感染其他细胞。NAI能够与其作用的部位竞争性紧密结合，从而抑制NA的切割作用，阻断流感病毒的释放。是一种口服的NAI，生物利用度较高，至少75%经肝脏和（或）肠壁酯酶迅速转化为活性代谢产物奥司他韦羧酸，主要经肾排泄。奥司他韦羧酸通过作用于流感病毒表面的NA起到抑制流感病毒活性的作用，并阻止病毒颗粒从细胞释放，从而抑制流感病毒传播。奥司他韦适用于成人及年龄≥1岁的儿童，肾功能正常的成人给药方式为口服75 mg/次，2次/d，疗程为5 d，肾功能不全者需根据肾功能调整剂量。奥司他韦可使流感患者的病程缩短30%，病情严重程度减轻38%；另外，奥司他韦可使流感并发症高风险人群发热时间缩短37%，流感并发症发生风险下降约30%。与未使用抗病毒药物者相比，使用奥司他韦患者死亡风险降低19%；若在发病48 h内使用，病死率可降低50%。就症状改善时间而言，奥司他韦对乙型流感的效果可能弱于甲型流感。在有限的研究中，高剂量（150 mg，2次/d）奥司他韦并未显示出更好的临床疗效。目前，对于重症或免疫功能低下患者的抗病毒治疗疗程尚无定论，在治疗5 d后病情仍十分严重或核酸检测提示病毒持续复制者可考虑延长至10 d或更长时间。在成人/青少年的治疗研究中，常见的药物不良反应为恶心、呕吐和头痛，大多数药物不良反应偶发于治疗第1天或第2天时的单独个例，并且在1~ 2 d内自行缓解。是一种NAI，可与流感病毒NA活性部位紧密结合抑制NA，被用于治疗甲型和乙型流感。扎那米韦为吸入剂，适用于7岁以上人群。多项研究的联合分析显示，扎那米韦可将流感症状缓解时间从6 d缩短至5 d（P<0. 001），并可以减少抗菌药物使用，也有研究显示扎那米韦虽可使成人流感患者症状缓解时间缩短，但并不减少肺炎的发生。扎那米韦对甲型和乙型流感患者都有很好的治疗效果，但扎那米韦对乙型流感的疗效不如甲型（H3N2亚型）。扎那米韦一般耐受性良好，但有引起支气管痉挛及过敏反应的风险，因此不推荐用于原有哮喘等呼吸系统疾病者。是一种环戊烷类抗流感病毒药物，其分子上具有多个作用于NA的活性位点，对流感病毒具有高度选择性。帕拉米韦通过静脉给药，主要经肾脏代谢，需要根据肾功能调整药物剂量。对于无并发症的非重症流感患者可予300~ 600 mg静脉单次应用，而在住院流感患者的临床试验中使用帕拉米韦300~ 600 mg/d（至少5 d）的给药方案的临床耐受性良好，但部分研究中其疗效并不十分确切，部分小型RCT结果显示，其症状缓解时间、病毒下降情况、流感相关并发症情况与奥司他韦相当。对于因怀疑或已知胃潴留、吸收不良或胃肠道出血而不能耐受或吸收口服或肠内给药的奥司他韦的患者，可考虑静脉应用帕拉米韦。临床研究中出现包括临床检测值异常的不良反应发生率为24. 7%，主要为腹泻、嗜中性粒细胞减少和蛋白尿。流感病毒RNA聚合酶包含3个亚基———PB1 （polymerase basic protein 1）、PB2 （polymerase basic protein 2）和PA （polymerase acidic protein），这些亚基都是病毒复制的必要条件。PB2亚基结合宿主前mRNA的5′端帽子（Cap）结构（m7-GTP），通过位于PA亚基氨基端的帽依赖性核酸内切酶定位并进行剪切，PB1亚基的转录酶活性可重新生成病毒信使RNA。在临床开发中增加了几种靶向RNA聚合酶复合体的特异性亚基的抗病毒药物，如玛巴洛沙韦（baloxavir marboxil）、法维拉韦（favipiravir）等。是前体药物，口服给药后主要通过芳基乙酰胺脱乙酰酶作用，在胃肠道、肠上皮细胞和肝脏中水解为其活性代谢物巴洛沙韦。巴洛沙韦通过抑制PA亚基的核酸内切酶活性，抑制病毒从宿主细胞中获得宿主mRNA 5′端的帽子结构，从而直接抑制病毒复制，产生抗流感病毒作用，包括奥司他韦耐药株及禽流感毒株（H7N9、H5N1等）。该药物在人体中主要通过胆汁途径经粪便排泄。玛巴洛沙韦适用于成人及年龄≥12岁青少年，给药方式为单剂次口服，体质量为40~ 80 kg的患者使用剂量为40 mg，体质量≥80 kg的患者使用剂量为80 mg。玛巴洛沙韦的Ⅲ期临床研究结果显示，玛巴洛沙韦缓解流感症状时间与奥司他韦相当，至病毒排毒停止的中位时间较奥司他韦缩短48 h，治疗相关不良反应发生率与安慰剂相当，此外，在流感并发症高风险人群中研究的乙型流感患者亚组分析中显示，玛巴洛沙韦在改善乙型流感症状方面显著优于奥司他韦，流感症状改善时间较奥司他韦缩短27.1 h。一项来自日本的真实世界研究结果显示，相比于奥司他韦和扎那米韦，玛巴洛沙韦可更显著降低患者的住院率。在轻中度肝功能损伤患者及肌酐清除率≥50 mL/min的患者中，玛巴洛沙韦用药剂量无需调整。目前，尚无重度肝肾损伤者、妊娠及哺乳期女性的用药数据。玛巴洛沙韦总体安全性在国际大型临床试验中与安慰剂类似。是一种核苷类广谱抗RNA病毒药物，在机体细胞内经酶代谢为活性形式法维拉韦核酸三磷酸，通过特异性抑制流感病毒RNA聚合酶复合物中的PB1亚基发挥抗病毒作用。该药于2014年在日本获批用于其他抗流感病毒药物治疗无效或效果不佳时的抗病毒治疗。法维拉韦对流感的治疗效果在2项与安慰剂对照的Ⅲ期RCT研究中不完全一致：一项研究发现，与安慰剂组相比，接受法维拉韦治疗的患者至症状缓解的中位时间存在14. 4 h的显著差异，而另一项研究发现存在6.1 h的非显著差异。一项活性对照、双盲、平行比较研究结果显示，法维拉韦组主要流感症状缓解的中位时间为55. 4 h，非劣于奥司他韦组的47. 8 h。我国目前已批准法维拉韦用于治疗成人新型或再次流行的流感，但仅限于其他抗流感病毒药物治疗无效或效果不佳时使用。法维拉韦适用于成人，给药方式为空腹口服，疗程为5 d，第1天为每次1 600 mg，2次/d；第2~ 5天为每次600 mg，2次/d。法维拉韦主要经肾脏排泄（90. 5%），少量由胆汁排泄。严重肝肾功能不全[估算肾小球滤过率<30 mL/（min·1.73 m2）]时可能需要调整剂量。动物研究显示该药物有致畸性且可能进入精液，代谢产物会进入母乳，因此孕妇及准备妊娠的妇女禁用，男性患者给药时应给予明确的风险提示，哺乳期妇女给药时应停止哺乳。HA与细胞表面的α2，3或α2，6唾液酸受体结合感染细胞。HA抑制剂通过阻止病毒进入细胞，抑制包膜病毒膜融合，在细胞内吞过程中加强病毒糖蛋白与宿主膜的相互作用，达到抑制病毒的作用。阿比多尔（arbidol）是一种非核苷类广谱抗病毒药物，通过靶向HA，抑制流感病毒的脂膜与宿主细胞膜融合，从而阻止病毒进入细胞，抑制病毒复制而发挥抗病毒作用。阿比多尔于1993年在俄罗斯上市，2006年在我国获批上市。多项研究证明，阿比多尔对甲型、乙型和丙型流感病毒有抑制作用。阿比多尔给药方式为口服，适用于成人，剂量为200 mg/次，3次/d。不良反应主要表现为恶心、腹泻、头晕和血清转氨酶增高。目前，WHO和美国CDC均未推荐阿比多尔。我国临床应用数据有限，需密切观察疗效和不良反应。
推荐意见5：
①对于重症流感患者，推荐尽快进行抗病毒治疗，在发病48 h内抗病毒治疗的获益最大，超过48 h使用仍可降低病死率；治疗5 d后病情仍十分严重时或病毒持续复制者可考虑延长疗程（中等证据，强推荐）。
②妊娠期妇女首选奥司他韦进行抗病毒治疗。肾功能不全患者需依据肾功能调整药物剂量。老年人及合并基础疾病者属于流感并发症高风险人群，对疑似或确诊流感的患者，推荐尽快进行抗病毒治疗（中等证据，强推荐）。对于疑似或实验室确诊流感的危重患者，应尽快开始抗病毒治疗。在甲型H1N1患者中进行的荟萃分析显示，虽然在发病48 h内开始NAI抗病毒治疗的益处最大，但在危重成人患者中，>48 h开始治疗仍可降低病死率约1/3，该荟萃分析中超过90%的患者应用的NAI为口服奥司他韦。因此，重症流感患者推荐尽快进行常规剂量奥司他韦进行抗病毒治疗。在重症患者中，可能存在多种器官功能障碍：对于胃肠动力改变患者，鼻胃管给药时口服奥司他韦可以达到有效药物剂量；对于需要体外膜氧合的患者，不需要调整奥司他韦的剂量；接受连续性肾脏替代治疗的患者需要减少奥司他韦剂量。在有限的研究中，高剂量（150 mg，2次/d）奥司他韦并未显示出更好的临床疗效。相比NAI单药，NAI联合治疗或玛巴洛沙韦联合NAI治疗并未显示更好的临床获益。目前，对于重症或免疫功能低下患者的抗病毒治疗疗程尚无定论，在治疗5 d后病情仍十分严重者或核酸检测提示病毒持续复制者可考虑延长至10 d或更长时间。如果存在奥司他韦肠内给药的禁忌证或尚无足够的生物利用度，可以考虑静脉注射帕拉米韦。流感可能与胎儿不良结局风险增加及孕产妇并发症和死亡风险增加有关。观察性研究表明，与不治疗或延迟开始抗病毒治疗的住院流感孕妇相比，早期抗病毒治疗可提供更好的临床结局。多项队列研究及奥司他韦上市后的资料分析评估了妊娠期间奥司他韦的安全性，尚未发现奥司他韦会对孕产妇或其婴儿造成伤害，因此推荐孕妇首选奥司他韦进行抗病毒治疗，小型队列研究表明吸入扎那米韦对孕妇及暴露婴儿无害。玛巴洛沙韦及帕拉米韦孕妇的相关研究数据不足。法维拉韦因有生殖毒性，孕妇禁用。对于肾功能不全及进行肾脏替代治疗的终末期肾病患者，需要依据肾功能及肾脏替代方式调整奥司他韦及帕拉米韦剂量，疗程与肾功能正常的患者相同；吸入扎那米韦无需调整剂量；玛巴洛沙韦在肌酐清除率≥50 mL/min的患者中无需调整用药剂量，在严重肾功能不全患者中尚无数据。老年人更容易罹患流感，且易引发严重的并发症。80%~95%的流感相关死亡病例发生在65岁及以上老年人。老年人群在流感早期应用抗病毒治疗可降低严重并发症发生率、住院和死亡风险，其他措施包括尽量减少侵入性手术和预防吸入性肺炎。研究发现，奥司他韦在用于治疗或预防居于老年疗养院的人群流感暴发时似乎是安全、有效的。研究发现，与安慰剂对比，玛巴洛沙韦在用于治疗年龄≥65岁老年人时可显著缩短流感症状改善时间。扎那米韦吸入剂不推荐用于慢性阻塞性肺疾病和哮喘患者。与普通人群相比，慢性肺疾病患者流感病毒感染率及发病率均增高，且预后不良，其住院风险增加2. 38倍，重症肺炎风险增加2. 58倍，入住ICU风险增加4. 46倍。抗病毒治疗可改善慢性肺疾病患者的肺功能，缩短流感症状持续时间，减少相关并发症。荟萃分析表明，与安慰剂组相比，应用奥司他韦组的呼吸道并发症（如气管炎、支气管炎、肺炎等）发生率降低了28%，住院率降低了52%，疾病缓解的中位时间减少10.4~ 120 h。与安慰剂组相比，玛巴洛沙韦组合并基础疾病的流感高危人群其症状持续时间能缩短35. 6 h。糖尿病患者长期高血糖可抑制免疫功能，并引起肺部亚结构和功能改变，导致流感易感性增加及严重肺损伤。感染流感病毒使2型糖尿病患者血糖失控，进而产生多种相关并发症，门急诊就诊率、住院率及医疗花费均显著提高。抗病毒治疗可降低合并糖尿病流感患者的并发症发生率和住院风险。一项回顾性分析证实，与未接受抗病毒治疗的对照组相比，使用奥司他韦的糖尿病患者出现流感相关呼吸系统疾病的风险和因任何原因住院的次数均有所降低。推荐意见6：
为减少流感传播，在流感流行季，对于非重症且无重症高危因素的疑似或确诊流感患者，不论是否接种过流感疫苗，只要符合以下条件之一，就应考虑病原学检测和抗病毒治疗。
①有症状的门诊患者，与其接触的家庭成员有流感重症高危因素的（特别是严重免疫功能低下者） （中等证据，强推荐）。
②有症状的医护人员，且常规治疗/护理有流感重症高危因素的患者（特别是严重免疫功能低下的患者）（中等证据，强推荐）。流感早期传染性较强，继发传播较为常见，2009年流感流行时基本传染数（basic reproduction number，R0）为1.5。早期抗病毒治疗可使流感病毒复制和释放受到限制，缩短病程，降低传染性，阻断疾病进一步传播，具有突出的公共卫生价值。真实世界研究数据表明，早期（症状出现后48 h内）使用抗病毒药物治疗流感患者可降低传播至密切接触人群的风险。我国进行的一项研究显示，在流感流行季，流感疑似病例服用奥司他韦的密接人群中第2代流感发生率显著低于服用症状缓解药物复方盐酸伪麻黄碱缓释胶囊的人群。日本的一项单中心前瞻性观察研究，于2010年至2016年6个流感流行季纳入来自1 200个家庭的1 807例指示病例，结果发现，与未治疗组相比，帕拉米韦、奥司他韦、扎那米韦和拉尼米韦均可降低甲型流感的每日继发感染率（49%~75%）。玛巴洛沙韦可抑制核酸内切酶活性，通过靶点前移，直接阻断流感病毒RNA的复制。在两项针对既往健康和流感并发症高危患者的国际Ⅲ期临床研究中，与奥司他韦相比，玛巴洛沙韦可迅速降低病毒载量，至病毒排毒停止时间缩短了48 h。一项来自日本的研究提示，玛巴洛沙韦组发生家庭传播的家庭比例为17. 98% （15 226/84 672），奥司他韦组发生家庭传播的家庭比例为24. 16% （14 983/62 004 ），校正后OR值为1. 09 （95 %CI 1. 05~ 1. 12）。目前，尚无已完成的RCT研究证实抗病毒药物在流感阻断传播方面的作用。一项评估玛巴洛沙韦降低流感传播性（从既往健康的流感患者直接传播至家庭接触者）的研究正在进行中，该研究为一项ⅢB期、全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（NCT03969212）。流感预防原则：接种疫苗是目前最有效的预防措施，可降低感染率及严重并发症的发生风险。我国推荐6月龄以上符合接种适应证的人群接种流感疫苗。抗病毒药物不可代替流感疫苗接种，不应用于常规预防或广泛使用于暴露前的预防。当季节性流感疫苗株与流行病毒株不匹配时，疫苗的保护效力会明显降低；即便在流感疫苗株与流行病毒株匹配较好的流感季，疫苗保护性也只有40%~ 60%，因此抗病毒药物对特殊人群的保护具有重要的补充作用，尤其是在我国内地居民流感疫苗普及程度普遍较低的情况下。推荐意见7：
有重症流感高危因素且未接种流感疫苗（有疫苗禁忌证/疫苗无法获取/未接种流感疫苗）的人群，其所在社区出现流感暴发时，建议进行暴露前预防用药。未接种流感疫苗人群若符合疫苗接种适应证应尽快接种流感疫苗，暴露前用药至疫苗接种后2周（中等证据，强推荐）。一项纳入1 559例未接种流感疫苗的成人（18~ 65岁）的RCT显示，在流感流行高峰期，口服6周奥司他韦预防流感发生的有效性为74% （95%CI 63%~88%）。另一项纳入1 107例未接种流感疫苗的成人（18~ 65岁）的RCT显示，在流感流行高峰期，吸入4周扎那米韦预防流感发生的有效性为67% （95%CI 39%~83%）。一项纳入3 363例有流感重症风险的成人RCT研究显示，在流感流行高峰期，吸入4周扎那米韦预防流感发生的有效性为83% （95%CI 56%~93%）。一项纳入477例接受造血干细胞移植和实体器官移植者（年龄≥1岁）的RCT显示，在流感流行高峰期，口服12周奥司他韦和安慰剂组发生核酸确诊流感患者的比例分别为1. 7%和8. 4% （95%CI 2.8%~11.1%）。推荐意见8：
有重症流感高危因素且未能接种流感疫苗（有疫苗禁忌证/疫苗无法获取/未接种流感疫苗）的人群，若与确诊或疑似流感患者密切接触且在48 h内，建议进行暴露后预防用药。具备接种流感疫苗条件的个人，应尽快接种流感疫苗，用药持续至接种疫苗后2周（中等证据，强推荐）。推荐意见9：
有重症流感高危因素人群，在接种流感疫苗2周内，如果与确诊或疑似流感患者密切接触48 h内，建议进行暴露后预防用药。用药持续至最后1次密切接触后1周（中等证据，强推荐）。推荐意见10：
有重症流感高危因素人群，在该流感季已接种流感疫苗且超过2周，若与确诊或疑似流感患者有密切接触，应谨慎评估风险和收益，决定是否暴露后预防用药。其间观察流感相关症状，如果出现相关症状，立即按照流感进行用药治疗（中等证据，强推荐）。密切接触者是指1周内曾照护或与疑似、临床诊断和确诊流感患者一起生活或工作的人，或处于有可能接触疑似和确诊流感患者飞沫的环境中的人，包括与疑似或确诊的流感患者面对面交谈。将377例指示病例的955名家庭接触者随机分为奥司他韦暴露后预防组和安慰剂组，结果显示，就单个指示病例而言，接受7 d奥司他韦暴露后预防对个人有效性为89% （95%CI 67%~97% ），对家庭的有效性为84% （95 %CI 49%~95%）；就所有指示病例而言，奥司他韦总体有效性为89% （95%CI 71%~96%）。另外一项RCT证实了奥司他韦暴露后预防的有效性。还有3项类似的临床研究证实吸入扎那米韦进行暴露后预防的有效性。一项荟萃分析显示，奥司他韦暴露后预防的有效性为81% （95 %CI 55%~92%），扎那米韦暴露后预防的有效性为79% （95% CI 67%~ 87% ）。一项多中心、随机、双盲、对照研究纳入545例指示病例的752名家庭接触者，随机分配接受玛巴洛沙韦或安慰剂进行暴露后预防，玛巴洛沙韦组确诊流感的比例显著低于安慰剂组（1. 9%比13. 6%，P<0. 001），表明玛巴洛沙韦单次给药对流感患者的家庭接触者具有暴露后预防的效果。引用: 成人流行性感冒抗病毒治疗共识专家组. 成人流行性感冒抗病毒治疗专家共识 [J/OL] . 中华传染病杂志, 2022,40：网络预发表.
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